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salutemed.it Forum Index » » CFS Stanchezza cronica » » Effetti dei cannabinoidi sull'infiammazione gastrointestinale
Autore Effetti dei cannabinoidi sull'infiammazione gastrointestinale
stregatta


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Messaggi: 3782
Località: Bergamo
Inviato: 2006-01-04 11:38   

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI URBINO
FACOLTÀ DI FARMACIA
Corso di Laurea in Tecniche Erboristiche
EFFETTI DEI CANNABINOIDI
SULL’INFIAMMAZIONE GASTROINTESTINALE


Relatore: Chiar.mo Prof. Tesi Laurea di:
MAURO CIMINO

STEFANIA BUCCIERO


ANNO ACCADEMICO 2004 – 2005

INDICE

INTRODUZIONE pag. 3
LA CANNABIS SATIVA pag. 6
- classificazione e descrizione botanica pag. 6
- cenni storici sull’uso della cannabis pag. 8
- aspetti agronomici pag. 16
CHIMICA DEI COMPONENTI DELLA CANNABIS pag. 19
FARMACOCINETICA DEI CANNABINOIDI pag. 21
RECETTORI PER I CANNABINOIDI pag. 23
- recettori CB1 pag. 23
- recettori CB2 pag. 26
GLI ENDOCANNABINOIDI pag. 28
- biosintesi degli endocannabinoidi pag. 28
- inattivazione degli endocannabinoidi pag. 30
- possibile ruolo fisiopatologico degli endocannabinoidi pag. 30
AGONISTI DEI CANNABINOIDI pag. 32
- agonisti sintetici pag. 32
- agonisti naturali pag. 34
- effetti collaterali pag. 36
POTENZIALI APPLICAZIONI CLINICHE DEI
CANNABINOIDI pag. 38
- endocannabinoidi e azione antinfiammatoria pag. 38
- effetti dei cannabinoidi sulle difese immunitarie pag. 40
CANNABINOIDI E INFIAMMAZIONE INTESTINALE pag. 43
- potenziale uso terapeutico dei cannabinoidi malattie
infiammatorie croniche dell’intestino: morbo di Crohn pag. 45
- i fattori genetici pag. 48
- i fattori ambientali pag. 48
- .l’autoimmunità pag. 49
- terapia tradizionale di sintesi pag. 54

- i cannabinoidi come potenziale aiuto farmacologico
nella sintomatologia del morbo di Crohn pag. 54
CONCLUSIONI pag. 57
BIBLIOGRAFIA pag. 59


INTRODUZIONE

E’ noto che la Cannabis Sativa o marijuana, altera le funzioni sensoriali psicomotorie e cognitive. Inoltre è stata osservata una ridotta capacità nella guida dell’automobile ed una compromissione nell’ abilità di compiti difficili ed impegnativi, sia fisici che mentali.
Questi effetti si riducono, per l’instaurarsi del fenomeno della tolleranza, che si sviluppa con un uso cronico della sostanza.
I fumatori di cannabis dichiarano di :
- avere un aumento delle percezioni sensoriali;
- un intensificazione dei rapporti con gli altri;
- maggiore solidarietà nel gruppo nel quale si sta a proprio agio, paranoia invece con il gruppo nel quale non ci si sente a proprio agio.
- diminuzione dell’ansia, visione meno pressante, angosciante e immediata dei propri problemi.
In alcuni soggetti può invece creare un effetto contrario, e ne evitano l’uso. Alcune ricerche hanno indicato che gli endocannabinoidi, molecole endogene con effetti paragonabili a quelli della Cannabis, sono importanti nell’estinzione delle emozioni negative e del dolore innescate dal ricordo di esperienze passate (Roger A. 2005), ma anche per alleviare nausee e dolori per numerose malattie, specie terminali. Si ha un aumento irrefrenabile dello stimolo della fame, sensazione di dilatazione del tempo trascorso, occhi arrossati e secchezza delle fauci, rilassamento, torpore, sonno.
La Cannabis crea un lieve aumento della frequenza cardiaca, e una lieve alterazione della pressione sanguigna, rilassamento dei muscoli, sonnolenza. La memoria viene disturbata soprattutto relativamente ai fatti appena accaduti (memoria a breve termine). Una serie di ricerche statunitensi, inglesi e canadesi non hanno rilevato danni permanenti cromosomici o ai tessuti cerebrali. Se fumata, i danni all’apparato respiratorio potrebbero essere simili a quelli del tabacco, ma non vi è nessuna prova diretta che indica che fumare marijuana continuativamente provochi cancro.
Questo difficile argomento, estremamente dibattuto in tutti i paesi, Italia compresa, appare di estremo interesse per l’impiego terapeutico della Cannabis in alcune patologie gravi, nelle quali la terapia standard consolidata non è più sufficiente, quando cioè si è refrattari alle normali terapie. L’ uso terapeutico in questi casi è un tentativo di offrire ai malati terminali sollievo alla sofferenza inutile, rendendo gli ultimi istanti della vita tollerabile. La droga ha elementi costituenti sia psicoattivi che non psicoattivi. Gli studi clinici con i singoli cannabinoidi o, meno spesso, con preparazioni della pianta intera sono stati ispirati da esperienze positive aneddotiche di pazienti che avevano usato prodotti grezzi di cannabis Gli effetti antiemetici, stimolanti dell’appetito, rilassanti, analgesici e uso terapeutico sulla sindrome di Tourette furono tutti scoperti in questo modo.
La Cannabis è stata anche usata per combattere la malaria, la costipazione, i dolori reumatici. Numerose osservazioni accidentali hanno rivelato effetti potenzialmente utili da un punto di vista terapeutico. Ad esempio, in una sperimentazione sugli effetti stimolanti dell’appetito del tetraidrocannabinolo (THC) su pazienti con malattia di Alzheimer si è potuto notare anche la diminuzione dei comportamenti anormali. Grazie a numerosi sondaggi su persone che usano la cannabis, anche a scopo terapeutico, si sono investite in questi anni parecchie energie nella ricerca per ampliare la nostra conoscenza sul sistema così detto cannabinoide. In pochi anni sono stati sintetizzati gli endocannabinoidi, e i loro agonisti ed antagonisti, e clonato i loro recettori CB, scoprendo così il potenziale terapeutico dei composti di origine naturale. Si è dimostrato che il D9- THC tramite il legame con i recettori CB1 del sistema nervoso centrale, provoca analgesia, miorilassamento, stimolazione dell’appetito, modificazioni della percezione, alterazione della capacità mnemonica e delle funzioni motorie, effetto antinocicettivo (antidolorifico). Si è inoltre scoperto che l’interazione degli endocannabinoidi con i recettori CB2 modula le difese immunitarie e la produzione di citochine.
Nel 2004 una ricerca di base, recentemente pubblicata dai ricercatori del Max Plank Istitute di Monaco, ha confermato l’ipotesi sulle potenzialità antiinfiammatorie dei cannabinoidi sull’ apparato gastrointestinale.
Sono state osservate sperimentalmente, nel colon del topo, azioni antiinfiammatorie sia dei cannabinoidi di sintesi sia con endocannabinoidi. Il risultato ottenuto ha evidenziato una riduzione dell’infiammazione.
Nel 2005 è iniziato all’ Università di Monaco uno studio clinico sulla efficacia di un estratto di cannabis nel morbo di Crohn al quale saranno ammessi pazienti che presentano una recrudescenza di un morbo di Crohn cronico di media gravità.
Il mio lavoro di tesi sarà incentrato proprio sugli effetti della cannabis nel morbo di Crohn, augurandomi che la ricerca medica possa presto, in Italia e nel resto del mondo, dedicarsi allo studio delle proprietà terapeutiche della Cannabis Sativa, anche per le malattie croniche dell’apparato gastrointestinale (morbo di Crohn) e le malattie autoimmuni.








L A C A N N A B I S S A T I V A


Classificazione e descrizione botanica
Classe: Magnoliopsida (Dicotyledones)
Ordine: Urticales
Famiglia: Cannabaceae o Cannabinaceae
Genere: Cannabis L.

Pianta erbacea annuale, di altezza compresa tra i 50 e i 250 cm. (teofita scapola) a fusto eretto, angoloso, di struttura esagonale, provvisto di internodi e pure ricoperto di peli; reca foglie opposte oppure alternate a seconda dell’età della pianta e della varietà,
 Le foglie inferiori sono opposte, le superiori per lo più alterne, con stipole lineari, picciolo di 2-5 cm e lamina palmato-divisa in 3-13 segmenti ineguali, lanceolato-acuminati (i maggiori di 1-3 x 5-15 cm), e a margine dentato. I fiori sono piccoli, situati all’apice della pianta, quelli maschili sono giallo verdastri (5mm ), con 5 sepali e 5 stami, e sono riuniti in pannocchie; i fiori femminili formano spighe glomerulate, disposti a paia all’ascella di una brattea, e presentano calice urceolato circondante un’ ovario monogino; la fioritura avviene tra giugno e settembre.
 I semi sono di forma sferico ovoidale e misurano 2.5- 4 mm di lunghezza. Il loro colore varia tra grigio e il marrone, con effetto marmorizzato lucido.
La fibra del periciclo del caule è principalmente composta da cellulosa con qualche lignificazione. Le singole fibre hanno un diametro medio di 22 um e una lunghezza media di 35-40 mm. Le parti terminali delle singole fibre sono arrotondate ed alcune di queste sono divise.
 E’ una pianta dioica; gli individui maschili sono gracili, hanno fusti più
slanciati, meno ramificazioni e infiorescenze più rade di quelle femminili. Alcune varietà coltivate sono monoiche, ovvero presentano i due sessi sullo stesso individuo, ma in apparati distinti.





La canapa e’ originaria dell’ Asia centrale e occidentale ma poi è stata coltivata in tutto il mondo.
La Canapa, scientificamente Cannabis Sativa fu classificata con questo nome già nella seconda metà del 1700 da Carlo Linneo.
Estremamente versatile, cresce con facilità a climi e latitudini differenti.
Da un punto di vista botanico, la Canapa, si presenta però in molte varietà e vi e’ una controversia sulla sua classificazione tassonomica. Secondo la tassonomia ufficiale moderna la Cannabis va inclusa nella famiglia delle Cannabaceae, insieme al Luppolo, dopo essere stato inserito in passato prima tra le Moracee e successivamente tra le Urticacee.
La classificazione di D.E. Janichewsky, che risale al 1924, prevede l’esistenza di 3 differenti specie di piante: C.Sativa, C.Indica, C. Ruderalis.
Esiste però una classificazione alternativa, proposta da Small e da Cronquist nel 1976, che sostengono l’esistenza di una sola specie molto variabile, la C. Sativa, che si presenta nelle due sottospecie Sativa e Indica. Nel tempo si sono tuttavia differenziate numerose varietà: la durata giornaliera di esposizione al sole, temperatura, terreno si combinano con i dati genetici per produrre varietà locali.


Cenni storici sull’uso della cannabis
La Cannabis Sativa tipica dell’ America e dell’ Europa, ampiamente coltivata è caratterizzata da una bassa concentrazione di THC ma per la caratteristica della fibra, è ideale per un suo utilizzo tessile ed industriale.
L’uso della canapa e la produzione di fibre tessili con cui si facevano tessuti, corde e vele delle navi ed altro, è antichissimo. I primi reperti archeologici risalgono addirittura a oltre 10.000 anni fa. Nell’isola di Taiwan sono stati rinvenuti resti di corde ricavate dalla canapa.
In Asia questa pianta era conosciuta e si utilizzava già da molti anni prima di Cristo. In Oriente,accanto al mercato fiorente della seta, impiegata per stoffe pregiate, c’era quello, altrettanto diffuso, dei tessuti di canapa. In molti testi cinesi si trovano testimonianze sull’uso della canapa per la fabbricazione sia di tele e tessuti. In un testo di medicina cinese Shen Nung (2737 a.C.) si nomina la Cannabis come rimedio per “disordini femminili”, gotta, reumatismi, malaria, stipsi e debolezza mentale, intorno al I° secolo d.c. si ha anche l’invenzione dalla carta ottenuta dalla canapa, ancora oggi considerata di ottima qualità ed utilizzata sino al secolo scorso.
In India veniva considerata sacra e utilizzata nelle cerimonie religiose.
Una leggenda racconta che il dio Shiva, per trovare un po’ d’ombra, finì in un bosco di piante di canapa e, dopo averle assaggiate, diventarono il suo cibo prediletto.
Erodono nel IV libro delle storie racconta che gli Sciiti, nomadi del Mar Nero, usavano inalare canapa, bruciando i semi su pietre roventi sotto una tenda fatta di coperte.
In Europa i reperti più antichi, che si conoscono, sono dei residui rinvenuti in un tomba vicino Berlino del V secolo a.C.
Dopo la caduta dell’impero romano la canapa venne importata attivamente dai popoli del mediterraneo e coltivata intensamente soprattutto per fare vele e tessuti.
Nella Farmacopea occidentale essa e’ citata per la prima volta nell’Erbario di Dioscoride, attorno al 60 d.C.
Nel 1533, Enrico VIII ordinò di destinare un quarto di acro a Cannabis per ogni acro di altre coltivazioni. Contemporaneamente i viaggiatori provenienti dall’Asia e Africa ne introdussero l’impiego in Europa come elemento della medicina popolare.
Nel 1563 anche la regina Elisabetta I aveva obbligato i suoi sudditi alla coltivazione della canapa, la usava ella stessa per i dolori mestruali su consiglio del proprio medico.
In Inghilterra, l’erbario di John Gerard (1597) la raccomandava per eliminare la flatulenza e cita Dioscoride che ne suggerisce l’uso per lenire il dolore dell’otite e per il trattamento dell’itterizia.
Nel 1600 il farmacista canadese di Champlain, Mr. Hebert, coltivava un vasto campo di Cannabis per i suoi preparati e nel 1611 a Jamestown i primi coloni la piantarono per produrre fibra. Anche Nicolas Culpeper nel suo erbario ( 1653) dà le stesse indicazioni per l’uso dei semi di Cannabis e raccomanda il decotto delle sue radici per le infiammazioni.
In questi ed altri vecchi erbari, ogni medicina veniva consigliata per usi molteplici, spesso in assenza di reali giustificazioni, e solo molto gradualmente si affermavano concezioni più critiche. Così, ancora nel 1788, il “New Edimburgh dispensatory” elencava tre quarti di voci di Dioscoride, ed escludeva la maggior parte dei prodotti di origine animale.
Nel 1798, durante la campagna in Egitto, Napoleone emanò un decreto che vietava ai soldati francesi di “bere il forte liquore fatto dai mussulmani con erba detta hashish e fumare le foglie di cannabis “. Al ritorno dalla spedizione in Europa, l’uso dell’hascisch prese a diffondersi in tutta la Francia.
E’ la varietà Indica originaria dell’India ed Iran e vari paesi del sud, ricchissima di resina e del principio attivo, D9-THC, la sostanza psicoattiva dalle proprietà analgesica-sedativa, la pianta da cui si ottengono hashish e marijuana.
La marijuana, è rappresentata dalle foglie della canapa indiana seccate e triturate.
L’hashish si ottiene invece dalle infiorescenze e dalle foglie della canapa indiana seccate, polverizzate e compresse.
Nel 1809 Sylvestre De Sacy suggerì, per primo, la derivazione del termine “assassini” dall’arabo “Hashishyyun” riferendosi ad una setta musulmana che usava Haschish, citata da Marco Polo nel milione, che terrorizzava in quel periodo le popolazioni della Siria, Persia ed India ma si è poi ben chiarito il mancato legame tra l’uso delle sostanze e le violente scorribande. In una relazione del 1839 un giovane professore indiano W.B.O’ Shaughnessey, descrisse usi e benefici della Cannabis appresi in India, definendola “il perfetto rimedio anticonvulsivo”, per le sue qualità analgesiche e rilassanti.
Ciò portò ad una diffusione molto vasta della Cannabis per uso medico, specialmente in Inghilterra (preparazioni a base di Canapa si potevano acquistare nei Drug Store) , la regina Vittoria la usava regolarmente per i dolori mestruali, somministrata per bocca, generalmente sotto forma di tintura (estratto alcolico). Gli estratti di cannabis solevano anche essere incorporati in un gran numero di specialità medicinali.
Nel 1858 in Italia l’uso medico dell’hashish venne citato per primo dal dottor Nicola Porta del manicomio di Aversa, ma fu R.Valieri professore dell’ospedale degli Incurabili a Napoli, ad impiegarlo diffusamente ed a raccomandarne l’utilizzo.
Nel 1840 il chimico Louis Aubert-Roche pubblicò uno studio sull’efficacia dell’hashish nel trattamento delle piaghe e della febbre tiroidea e nei disordini intestinali.
Il medico J.J. Moreau de tours, intuendone le potenzialità curative nei malati di mente, lo sperimentò su se stesso sostenendo che “ è vera felicità quel che l’hashish produce…”
Queste ricerche porteranno alla nascita del famoso Club des Hashinshins, fondato da T.Gautier nei locali dell’ Hotel Pimodan, a Parigi. Vi convenivano alcuni tra i maggiori letterati ed artisti parigini dell’epoca, come Gerard de Nerval, Gautier, C. Baudelaire, de Balzac, Dumas, quest’ ultimo descrisse l’esperienza dell’hashish in un passaggio del Conte di Montecristo: “Il suo corpo sembrava acquisire un leggerezza immateriale, la mente s’ illuminava in modo straordinario, i sensi sembravano raddoppiare le loro facoltà; L’orizzonte si dilatava sempre più, ma non già quell’ orizzonte cupo su cui planava un vago terrore, e che aveva contemplato prima di addormentarsi, bensì un orizzonte blu, trasparente, vasto, con tutto ciò che il mare ha d’azzurro, con tutti gli splendori del sole, con tutti i profumi della brezza…Seguì un sogno di voluttà incensante, un amore senza tregua, come quelli promessi dal Profeta agli eletti”.
Charles Baudelair cita un’esperienza allora comune: al tempo della mietitura della canapa, allora ampiamente diffusa, i lavoratori avvertivano dei giramenti di testa perchè questa pianta sprigionava spiriti che davano vertigini, anche se la varietà francese (Canapa Sativa) con cui si e’ tentato di produrre hashish, scrive, non ha dato buoni frutti, mentre l’hashish proveniente dall’Egitto e’ formato da un decotto di canapa indiana, burro e una piccola quantità d’oppio.
Fitz Hugg Ludlow, nel 1855, pubblicò the Hasheesh Eater, primo classico statunitense sugli usi ed effetti dell’Hashish. Ciò portò ad una grossa diffusione dell’impiego della canapa per usi medici-terapeutici, sia per usi psicotropi.
Nel 1860 la Ganja Wallh Hascheesh candy company lanciò sul mercato dei dolcetti fatti con haschish e zucchero d’acero: vennero prodotti e venduti in Usa per oltre 40 anni.
Un po’ ovunque furono aperti gli Hashish Smoking Parlors, sullo stile di quelli turchi.
In pratica alla metà del XIX, la Cannabis era ormai entrata negli usi quotidiani di quasi quattro generazioni di americani, soprattutto per le sue applicazioni terapeutiche, tramandate da pionieri del nuovo mondo.
Nel 1877 Alessio Clerc nel suo trattato di Chimica popolare scriveva che l’olio di canapa estratto dai semi , con determinato procedimento serviva per l’illuminazione, come combustibile per le lampade a olio. Sino a tutto l’ottocento le coltivazioni di Canapa erano intensissime sia negli Stati Uniti, Inghilterra ma sopratutto in Italia ed Russia.
Era un uso ben radicato da secoli anche in Europa di produrre tessuti di Cannabis per vestiti. L’Italia era nota per essere il produttore dei tessuti migliori (erano famose le qualità “Carmagnola”, ”Bolognese”, Napoletana”).
In quegli anni era comunque la Russia a produrre l’ottanta percento della Cannabis nel mondo, vendendone i migliori manufatti (vele, reti, corde, tappeti), e la Gran Bretagna ne diventò presto il principale acquirente.
Da questo punto in poi, una serie di circostanze storico-politiche convergenti portò un generale mutamento del clima intorno alla Cannabis, a cominciare dagli Usa. L’improvvisa apparizione di alcune piantagioni in Texas e nella zona di New Orleans e soprattutto l’uso che ne faceva gente di colore, messicani, musicisti jazz e giovani viaggiatori fa nascere improvvisamente il ”pericolo marijuana “.
A partire dal quegli anni, i bollettini della Commissione per la Sanità Pubblica di New Orleans scrivevano ripetutamente che la marijuana è la più pericolosa sostanza mai apparsa nella zona ed i suoi nefasti effetti possono trasformare i buoni uomini bianchi in neri e cattivi.
Nel frattempo in Gran Bretagna l’avvento di nuovi e migliori farmaci sintetici con effetti più prevedibili della Cannabis portò all’abbandono di questo rimedio.
Nel 1930 la struttura del delta 9 THC fu chiarita da Cahn e fu poi confermata a fine anno da Loewe ed Adams .
Così nella Farmacopea Britannica del 1932, non meno di 400 rimedi erboristici erano stati omessi, tra cui la Cannabis, l’estratto e la tintura anche se tutti e tre rimanevano nel Codice Farmaceutico Britannico del 1949.
Il military Investigation Commiteè del Canale di Panama pubblicò due rapporti (1925-19231) dove si dichiarava che “..la marijuana non costituisse nessun pericolo per i soldati ed i civili della zona, e nessun provvedimento restrittivo necessario.
Entro il 29 nel Texas, Utah e California , ed altri quattordici stati venne bandito l’uso ed il possesso di marijuana.
Nel frattempo Harry Aslinger, un giovane particolarmente ambizioso e nipote di Andrew Mellon, proprietario della Mellon Bank, eletto segretario del Tesoro, fonda il Federal Boureu of Narcotics and Dangerous, l’Ufficio Federale Narcotici .
Aslinger, iniziò la schedatura di decine di musicisti jazz di colore, fornendo al Congresso regolari relazioni sui pericoli della diffusione dell’uso di cannabis, rea di provocare” musica satanica” e “rapporti sessuali tra donne bianche, negri e messicani”.
Nel 1937 la Ford creò “la ford T” in gran parte realizzata in canapa ed alimentato ad etanolo di canapa un combustibile ecologico.
La razzista campagna di Anslinger e del FBN, appoggiata dal gruppo editoriale Hearst, portò all’approvazione da parte del congresso del Marijuana Tax Act, entrato in vigore il 1° ottobre 1937, per usare la Cannabis a scopo medico o industriale bisognava pagare un dollaro per oncia, cento dollari per altri scopi. Chiunque detenesse la sostanza per altri scopi rischiava la detenzione in carcere e multe fino a 20.000 dollari.
Sul fronte della ricerca, dopo aver identificato il principio attivo nel D9-THC (Cahn,1930, Loewe e Adams, 1939,) riuscirono ad ottenerne una sintesi parziale.
Nel 1942 la pianta viene cancellata ufficialmente dalla U.S. Pharmacopea, nonostante un’importante studio pubblicato nel mese di settembre sull’American Journal of psychiatry: Allentuck e Bowman fornirono la prova di come la dipendenza dalla Cannabis è minore di quella nei confronti di alcool e tabacco.
Anche in Italia, l’avvento del regime fascista portò la messa al bando dell’haschish “nemico della razza” e “droga da negri”,dando così l’avvio ad una campagna contro una sostanza allora poco nota nel nostro paese, usata sporadicamente solo a scopo di ricerca.
Attorno al 1956 un sondaggio della Nazioni Unite calcolava che circa 200 milioni di persone nel mondo usavano la Cannabis come sostanza psicotropa.
Nel 1961 la Cannabis viene classificata ufficialmente come “stupefacente” dall’ONU: e’ la nascita ufficiale del proibizionismo promulgando leggi ed apparati repressivi all’ uso della sostanza.
Nel 1966 un gruppo di ricercatori israeliani, Gaoni e Mechoulam, e’ riuscito ad isolare e sintetizzare il delta-9-tetraidrocannabinolo (delta-9.THC), il più potente tra gli oltre 60 principi presenti nella cannabis.
Più recentemente , nel 1988, alcuni ricercatori del National Institute of Health di Bethesda USA, Allyn Howlett e colleghi, scoprirono la presenza nel corpo umano di un recettore capace di legare il THC.
L’uso di cannabinoidi marcati ha consentito di scoprire l’esistenza dei siti di legame per i cannabinoidi. Infatti nel 1990 e’ stato identificato, da Lisa Matsuda, il primo recettore per i cannabinoidi , CB1, prevalentemente espresso nel sistema nervoso ed alcuni tessuti periferici. Nel 1992 Raphael Mechoulam isolò dal cervello di maiale il primo metabolita endogeno, un piccolo acido grasso, in grado di legarsi selettivamente al recettore CB1, un cannabinoide fisiologico presente nel nostro cervello che funziona come neurotrasmettitore e simula tutte le attività della marijuana, l’anandamide (arachidonil-etanolamide) così denominata dalla parola Sanscritta per “stato di grazia” ananda, che vuol dire beatitudine. In seguito, Daniele Pomelli e Nephi Stella, dell’ università della California, hanno scoperto un altro lipide attivo, il 2-arachidonil-glicerolo (2-AG), che in determinate regioni del cervello è addirittura più abbondante dell’ anandamide.
Nel 1999 il governo canadese ha adottato un piano quinquennale per la produzione di canapa indiana per uso medico.
Sempre nello stesso anno anche i governi tedesco e israeliano hanno adottato linee guida per l’uso medico della canapa e dei suoi derivati.
Da allora numerosissime scoperte sono state fatte grazie ai molti studi di base e clinici intrapresi per valutare la possibilità di utilizzare i cannabinoidi come agenti terapeutici.



Aspetti agronomici.
Il D9-THC si trova soprattutto nella resina prodotta dalle infiorescenze dei fiori femminili. Le foglie della pianta femminile ne contengono meno, con una diminuzione del tenore man mano che si scende allontanandosi dagli apici della pianta. La pianta maschile produce solitamente poco D9-THC.
La pianta fiorisce quando le ore di buio sono almeno 10, ciò che da noi si verifica circa a metà agosto al suolo.
In questo periodo dell’anno il tasso di D9-THC nella pianta raggiunge il valore massimo.
Alcune varietà hanno una produzione di D9-THC più tardiva poiché fioriscono quando il buio dura almeno 12 ore, ovvero circa da metà settembre a fine ottobre.
La produzione di THC è innanzitutto funzione della varietà seminata. Le varietà che producono poco THC vengono genericamente designate come “canapa industriale” oppure “canapa da fibra”; le piante che invece producono molto THC vengono denominate “canapa tipo droga”.
Nella canapa industriale il THC totale non è superiore alle 0,3%, e il rapporto tra THC e cannabidiolo (CBD) non è superiore a 1.
La canapa è una pianta con sviluppo molto rapido. La semina in piano campo avviene a circa metà aprile, quando la temperatura al suolo raggiunge almeno gli 8-10°C.
La maturazione ha luogo in settembre-ottobre. In questo lasso di tempo si sviluppa un cespuglio molto vigoroso che raggiunge con facilità 3-4 metri di altezza e 2 metri di diametro. E’ perfettamente adatta al nostro clima, sopporta bene gli stress climatici quali freddo, il caldo torrido o la siccità. Le piante giovani possono sopravvivere a temperature di –5°C, che però causano l’arresto del processo di crescita anche se seguite da temperature miti.
Da noi può essere coltivata fino a 1600 m di altitudine, a condizione che la posizione sia ben soleggiata. Può essere coltivata in vari tipi di suolo, ma le rese migliori si ottengono su suoli profondi e ben drenati. E’ necessaria una grande quantità di azoto nelle prime 6-8 settimane.La rotazione delle colture non è necessaria: la canapa potrebbe essere coltivata sullo stesso luogo anche per due o tre anni, ma ciò non è consigliabile. Le coltivazioni precedenti non hanno effetti particolari sulla crescita della canapa. Il seme germoglia dopo 24-48 ore ed emerge dopo 5/9 giorni se il suolo è ben idratato e il clima mite. E’ resistente a molte malattie e a molti parassiti, quindi di solito non occorrono trattamenti con prodotti fitosanitari. Ha anche una buona resistenza meccanica, nel senso che resiste bene al vento ed ai temporali. Non necessita di diserbo.
Normalmente gli agricoltori ottengono le piante dai semi. La tecnologia è la stessa del frumento o del mais ed è dunque totalmente meccanizzata. I produttori di droga prediligono invece la produzione per talea di piante femminili, perché consente a priori di escludere le piante maschili da quelle femminili, insignificanti per l’uso psicoattivo. E’ pure praticato l’innesto su piante di luppolo. Le talee o le piantine vengono messe a dimora manualmente. E’ stato scoperto il gene che regola la trasformazione di un precursore, il cannabigerolo, in THC. Ciò ha permesso la creazione in laboratorio di una varietà monoica di canapa denominata -Sa23- il cui contenuto di THC è praticamente nullo. Si tratta di un organismo geneticamente modificato. I semi di canapa contengono solo tracce di THC. I semi fatti in casa, prodotti dalla canapa industriale genereranno, alla seconda o alle successive generazioni, delle piante con un tenore di THC progressivamente più elevato (la canapa da fibra tende a trasformarsi in canapa da droga).
La produzione di THC può anche essere funzione del clima e delle caratteristiche del terreno. Ci sono infatti delle varietà di canapa in cui il tenore di THC dipende dall’ umidità atmosferica, dal grado di soleggiamento e dalla ventilazione: un’ estate calda e un ottimo veleggiamento favoriscono la produzione di THC. Altre varietà, per contro, sono molto costanti nella produzione di THC e il loro tenore non dipende dall’andamento climatico.
Si sostiene spesso che la resistenza della canapa nei confronti di insetti, batteri, funghi e altri parassiti sia determinata dalla presenza del THC.
In Italia nessuna legge vieta la coltivazione di canapa da fibra mentre è severamente vietata la coltivazione della Cannabis Indica.
Invece in Olanda le ditte che commerciano i semi, le piante, i principi attivi per l’ industria farmaceutica operano in piena legalità e di conseguenza hanno ingenti capitali da impiegare nel miglioramento genetico.




CHIMICA DEI COMPONENTI DELLA CANNABIS

Nella Cannabis sativa sono state identificate oltre 400 sostanze chimiche differenti,circa 66 delle quali appartengono alla famiglia dei cannabinoidi.














I cannabinoidi sono per la maggior parte dei dibenzopirani, la cui biosintesi implica reazioni di addizioni tra fenoli e terpeni (da qui la denominazione di terpefenoli), la numerazione degli atomi di carbonio degli anelli di una stessa sostanza è duplice, a seconda se si considera la struttura dibenzopiranica può essere definito come D9-THC oppure D1-THC come terpene.
Nella pianta allo stato vegetativo i cannabinoidi, che vengono sintetizzati come acidi, cioè come gruppi carbossilici prevalentemente situati in posizione 2 o 4 del dibenzopirano, coesistono con minori quantità di prodotti di decarbossilazione spontanea (i cannabinoli) nei quali si trasformano rapidamente per riscaldamento. I cannabinoidi acidi sono inattivi ma più stabili dei cannabinoidi privi di carbossile, fra i quali si rinvengono le sostanze farmacologicamente più attive della Canapa sativa. In base a considerazioni biosintetiche si può considerare che l’acido cannabigerolico, formatosi dall’acido fenilresorcilico, sia il capostipite dei cannabinoidi acidi più comuni con la sequenza: cannabidiolo (CBD), tetraidrocannabinolo (D9-THC). Chimicamente sono molecole non polari, scarsamente solubili in acqua, mentre altamente solubili nei lipidi, sono instabili all’aria ma possono essere conservati in oli stabili ( Longo R. 2004).

















FARMACOCINETICA DEI CANNABINOIDI

Quando la Cannabis viene inalata, il THC passa molto rapidamente in circolo attraverso la superficie molto estesa rappresentata da faringe e dai polmoni.
Gli effetti psicotropi del THC sono percepibili già nel volgere di pochi secondi, con un intossicazione acuta che va dai 6 ai 12 minuti, con un massimo effetto nel giro di 15-30 minuti. L’effetto tipico dura dalle 2 alle 4 ore (Spinella M. 2001).
Quando è assunta per bocca invece, nonostante l’assorbimento intestinale sia totale, nel circolo venoso se ne ritrova solo il 10% a causa della poca biodisponibilità e l’effetto farmacologico persiste per 6-8 ore ( Longo R. 2004). Somministrato per via orale il 95% del THC viene metabolizzato nel fegato, dove dapprima viene ossidrillato, ad opera del complesso multienzimatico microsomiale del citocromo P-450 ad 11-idrossi-THC e trasformato, dall’alcol-deidrogenasi, in derivato carbossilico inattivo con perdita di un atomo di carbonio. Il tempo di emivita plasmatico è di 20-30 ore ma l’eliminazione totale di una singola dose di 5-10 mg richiede alcuni giorni ed interrompendo l’ assunzione abituale, i metaboliti si ritrovano nelle urine per circa un mese. L’eliminazione avviene per il 30% con le urine e per il 60% con le feci (Longo R. 2004).
L’elevata lipofilia delle sostanze ne accentua la segregazione nei tessuti grassi e ne facilita il superamento della barriera emantocefalica e placentare come pure il passaggio nel latte materno.
In seguito ad inalazione o ad ingestione orale o somministrazione transdermica, la droga persiste nel cervello più a lungo che nel sangue, cosichè gli effetti psicologici persistono per qualche tempo anche dopo che il livello di THC nel sangue ha cominciato a decrescere.
Il lento rilascio del THC dal tessuto adiposo da luogo a bassi livelli di droga nel sangue per vari tramite l’interazioni con due differenti recettori CB1 e CB2.
giorni dopo l’assunzione di una singola dose, ma l’ effetto farmacologico significativo persiste per oltre 4-6 ore dopo l’inalazione o 6-8 ore dopo l’ingestione orale.
E’ ormai accertato che il THC interagisce con specifici recettori, naturalmente presenti nel nostro organismo. I cannabinoidi esplicano le loro azioni farmacologiche La farmacocinetica dei vari costituenti chimici della cannabis è differente (Consore P. et al. 1999).




RECETTORI PER I CANNABINOIDI

Come già accennato, i cannabinoidi esercitano le loro funzioni biologiche interagendo con due principali classi di recettori denominati CB1 E CB2

Recettori CB1
Nel 1990 si scoprì l’esistenza dei recettori CB1, accoppiati a proteine G, con un dominio extracellulare avente nella parte terminale un gruppo amminico (N), ed in quella intracellulare un gruppo carbossilico (C), con 7 regioni transmembrana, formando tre “loops” intracellulari e tre extracellulari.
Nel terzo loop intracellulare è presente il sito di legame della proteina G (Thomas W.Klein et al 2000).



Localizzazione dei recettori CB1 per cannabinoidi nel cervello

L’attivazione di questi recettori per i cannabinoidi determina l’inibizione dell’adenilato ciclasi , la riduzione dei livelli di calcio ed un aumento dei livelli del potassio intracellulare. I recettori CB1 sono localizzati in importanti strutture nel cervello, in aree ricche di sinapsi coinvolte nella coordinazione motoria e nell’integrazione sensoriale, (Ludovic Croxford J. et al. 2003), ed in molte altre parti del sistema nervoso (Herkenham M. et al. 1991), ma solo in alcuni tipi di neuroni e in posizioni molto specifiche sia del SNC e in nervi periferici presinaptici (Ludovic Croxford J et al. 2003), includendo quindi anche il sistema nervoso enterico (Mathison R. et al. 2004).
Il recettore è densamente localizzato in regioni gabaergiche. Il recettore CB1 è presente anche sulle sinapsi, una posizione che indica un coinvolgimento del recettore dei cannabinoidi nella trasmissione dei segnali attraverso le sinapsi che utilizzano il GABA (Roger A. et al. 2005).
Osservando la distribuzione anatomica dei recettori dei cannabinoidi, la massima densità è stata descritta nel sistema motorio extrapiramidale e nel cervelletto, ciò spiegherebbe gli effetti dei cannabinoidi sulle funzioni motorie.
Gli effetti sui processi cognitivi e mnemonici potrebbero essere dovuti alla presenza di recettori nell’ippocampo e nella corteccia.
I recettori localizzati nello striato ventromediale e nel nucleo accumbens suggeriscono l’esistenza di una relazione con i neuroni dopaminergici, e quindi con i processi di gratificazione (Acquas E. et al. 2000).
Studi su ratti mostrano che il THC accresce il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens che è coinvolto nel comportamento emozionale e cognitivo, l’ azione del THC sui circuiti dopaminergici è indiretta e modulata da altre sostanze come gli oppioidi endogeni. In questo senso l’azione del THC sul sistema nervoso centrale è diversa da quella di altre droghe come la morfina che agisce direttamente sul sistema dopaminergico.
L’azione del THC sul sistema colinergico sembra mediare gli effetti catalettici dei cannabinoidi (Moore H. et al. 1999).
Il sistema andrenergico sembra invece essere il substrato neuronale degli effetti antinocicettivi dei cannabinoidi (Pfitzer T. et al. 2005).
Sembrerebbe quindi che i recettori CB1 abbiano un ruolo nel controllo del movimento (equilibrio e movimenti volontari), della percezione (aumentandola), e nei processi di apprendimento e memoria, nonché nella regolazione di stati emotivi quali piacere e aggressività.
Oltre a queste azioni dirette sui recettori specifici, si avvertono e discutono anche interazioni indirette con altri recettori di neuromodulatori (Morales M. et al. 2002), responsabile della liberazione di serotonina (antiemetica), acetilcolina (vagomimetica, tachicardia ), corticotropina (antinfiammatoria) ed endorfine (analgesica).
Un gran numero di evidenze sperimentali indicano con chiarezza l’esistenza di un’ interazione tra il D-9 THC e sistema Gabaergico. Infatti è stato osservato che il D-9 THC inibisce sia il rilascio sia il reuptake del GABA (Manaeuf Y.P. et al. 1996).
Gli effetti ormonali sono stati esaminati su soggetti sani, maschi con sigarette contenenti il 2,8% di THC. I livelli, nel plasma, dell’ormone luteinizzante erano ridotti mentre quelli del cortisolo erano significativamente elevati. Si è visto un lieve decremento anche della prolattina, dell’ FSH e testosterone ed un live aumento del GH. In un gruppo di donne volontarie che avevano fumato delle sigarette all’1,8% di THC si e’ avuto una riduzione notevole dell’ormone luteinizzante, nel plasma, durante il ciclo mestruale (Mendelson J.H. et al. 1986). Diversi autori ipotizzano che potrebbe causare problemi alle funzioni riproduttive ma non ci sono prove che l’ esposizione alla cannabis riduca la fertilità nell’uomo (Marcello Spinella 2001).
I recettori de cannabinoidi sono presenti anche nell’endotelio vasale (Ludovic Croxford J. et al. 2003), e nelle cellule del sistema immunitario (Kaminsky N.E. et al. 1992).
I recettori CB1 sono presenti sui neuroni colinergici enterici e nelle cellule gangliari della sottomucosa intestinale. L’attivazione dei recettori CB1 rilassa la muscolatura liscia gastrointestinale, riduce le secrezioni e la motilità gastrointestinale ( Mathison R. et al. 2004).



Localizzazione dei recettori CB1 per cannabinoidi nel cervello


Recettori CB2.
I recettori CB2, hanno una struttura molto simile a quelli dei CB1, sono accoppiati anche loro ad una proteina G . Hanno un’ alta affinità per i ligandi quando sono espressi nelle cellule COS (Dove-Pettit D.A. et al 1998) . Sono stati individuati nei macrofagi della zona marginale della milza, nelle cellule del sistema immunitario ( Yang H.Y., et al. 1999), ma anche in numerosi tessuti periferici (Munro S. et al. 1993). Sono espressi nelle tonsille, la massima concentrazione è stata riscontrata sui leucociti, nelle cellule B, sulle cellule natural killer (NK), monociti, neutrofili, mentre è minima sui linfociti T8 e T4 (Carayon P. et al. 1998). Sono espressi anche nel timo, nel midollo osseo, nella milza, pancreas, nella retina (Galiegue S. et al. 1995), reni (Deutsh D.G. et al. 1997), pelle (Felder C.C, et al. 1996), utero (Schimid P.C. et al. 1997 ), nelle cellule del sangue (Giuffrida A. et al. 1998).
Nonostante siano diversi morfologicamente dai CB1 hanno un’ alta affinità per il D-9-THC (Angelucci L. et al. 2002).
L’importanza dello studio dei cannabinoidi della cannabis è ulteriormente aumentato, negli ultimi anni, in quanto si è scoperto la presenza fisiologica di un sistema che produce sostanze endogene denominate endocannabinoidi.



GLI ENDOCANNABINOIDI

Infatti è oggi confermato che gli endocannabinoidi sono coinvolti nella modulazione di funzioni fisiologiche sia del SNC che del sistema periferico. I principali componenti di questo sistema sono:
L’ arachidonil-etanolamide (anandamide), il 2-arachidonilglicerolo (2-AG), palmitoiletanolamina, virodamina. L’anandamide, un piccolo acido grasso, è stato il primo endocannabinoide identificato nel cervello del maiale ( Devane W.A. et al. 1992) capace di attivare preferenzialmente il recettore CB1 (Bayewitch M. et al. 1995); (2-AG) è stato invece isolato in un tessuto d’intestino di cane, ma è presente in concentrazione 170 volte superiore dell’ ananamide nel cervello (Di Marzo V. et al. 1998) con alta affinità per il recettore CB1 ma anche per il recettore CB2 ( Mechoulam R. et al. 1995).

Struttura anandamide


Struttura 2-AG



Biosintesi degli endocannabinoidi
L’anandamide viene prodotta dall’idrolisi dell’N-arachidonil-fosfatidiletanolammina (NarPE), processo catalizzato da una fosfolipasi di tipo D ( Di Marzo V. et al. 1998) . Il NarPE, a sua volta viene prodotto dalla N-trans-acilazione della fosfatidiletanolammina (Di Marzo V. et al. 1994). Il 2-AG invece viene prodotto dall’idrolisi enzimatica ed enantioselettiva di diacilgliceroli attraverso l’enzima sn-1 diacilglicerolo lipasi (Stella N. et al. 1997). I diacilgliceroli utilizzati come precursori biosintetici del 2AG possono essere ottenuti, a loro volta, dall’idrolisi sia del fosfatidilinositolo, catalizzata dalla fosfolipasi di tipo C, sia dell’acido fosfatidico (Bisogno T. et al. 1999 ), catalizzata da una specifica fosfoidrolasi di tipo C (Kondo S. et al. 1998). Questi meccanismi biosintetici differenziano gli endocannabinoidi da altri neuromodulatori quali acetilcolina, il glutammato, noradrenalina, che vengono pre-sintetizzati e conservati in vescicole secretorie. La dopamina provoca il rilascio di anandamide stimolando i recettori del tipo D2 nello striato dorsale. Il glutammato agendo sui recettori dell’ N-metil- D- aspartato (NMDA) provoca a livello corticale la formazione di 2-arachidonilglicerolo. L’anandamide e il 2-AG, sono sintetizzati dai loro precursori fosfolipidici, contenuti presumibilmente nella membrana cellulare, solo quando la cellula è stimolata, (ad esempio ingresso ioni calcio) o quando sono attivati specifici recettori accoppiati alle proteine G, e solo allora vengono rilasciati all’esterno della cellula, tale meccanismo rende gli endocannabinoidi simili ai derivati dell’acido arachidonico come le prostaglandine.
Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi si legano ai recettori del THC presenti su cellule limitrofe o sulla cellula che li ha prodotti, comportandosi come mediatori.
A quanto pare questi neurotrasmettitori atipici hanno un tipo di “ segnalazione retrograda”, cioè una comunicazione molecolare che viaggia dalla cellula postsinaptica verso quella presinaptica. Tale comunicazione neuronale viene definita “DSI” (soppressione dell’inibizione indotta dalla depolarizzazione). Per esempio, se si ha una depolarizzazione ed un cambiamento dei livelli del calcio, nel neurone postsinaptico, s’innesca la produzione di 2-AG, questo endocannabinoide viaggerà a ritroso verso il suo recettore CB1 sul neurone produttore di GABA, esso impedirà il rilascio del GABA consentendo ai segnali eccitatori trasmessi dal glutammato di attivare la cellula postsinaptica ( Roger A. 2005).


Inattivazione degli endocannabinoidi
La terminazione del segnale cannabimimetico viene effettuata mediante diversi meccanismi:
- Ricaptazione da parte delle cellule, che nel caso dell’anandamide è facilitata da trasportatori di membrana (Di Marzo V. et al. 1994).
- Idrolisi enzimatica, (Goparaju S.K. et al. 1998).
- Riesterificazione dei prodotti dell’idrolisi in fosfolipidi di membrana ( Di Marzo et al. 1994).
Il 2 AG, viene inoltre riesterificato prima della sua idrolisi enzimatica ( Di Marzo V. et al. 1998). Il FAAH (fatty acide amid hydrolase) è l’enzima che catalizza la loro idrolisi (Spinella M. 2001). La loro natura chimica, poco idrosolubili, ne impedisce la facile diffusione nella matrice extracellulare o nel sangue. Il legame con i recettori CB1 o CB2, e il successivo inizio di eventi di trasduzione del segnale (inibizione formazione AMP ciclico, ingresso ioni calcio) e’ alla base della loro attività biologica.


Possibile ruolo fisiopatologico degli endocannabinoidi
Sembra ormai chiaro, comunque che l’anandamide viene prodotta quando la cellula subisce danni più o meno gravi, ad esempio un eccessiva concentrazione intracellulare di calcio ( Hansen HS. et al. 1998).
L’ anandamide e 2 AG vengono prodotte, rispettivamente da macrofagi e piastrine, durante stati ipotensivi seguenti a shock emorragico e endotossinico ( Varga K. et al. 1998).
I livelli di anandamide nell’utero di topo aumentano notevolmente durante la gestazione quando l’organo è meno recettivo all’attecchimento dell’embrione ( Schmid P.C. et al 1997). L’attivazione immunologia di mastociti porta ad una stimolazione della sintesi di anandamide ( Bisogno T. et al. 1997).
Diverse osservazioni farmacologiche sembrano suggerire che gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l’organismo da danni causati da varie situazioni patologiche, esercitando azione antiossidativa, ipotensiva, immunosopressiva, antinfiammatoria e, in particolare antidolorifica (Calignano A. et al. 1995). Inoltre la distribuzione dei recettori per i cannabinoidi nel cervello suggerisce anche un ruolo fisiologico nel controllo del movimento e della percezione, nell’inibizione dei processi di apprendimento e memoria, nel rafforzamento dell’azione degli oppiodi, nonché nella regolazione di stati emotivi quali piacere e aggressività.
E’ possibile ipotizzare per tali molecole una funzione anti-stress simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello centrale che periferico ( Di Marzo V. et al. 1998).
Infine studi più recenti stanno approfondendo un possibile coinvolgimento del sistema endocannabinoide nel controllo della proliferazione di cellule tumorali ( De Petrocelli L. et al. 1998).
Indubbiamente, ancora numerosi sforzi saranno necessari per definire il loro ruolo fisiopatologico.


AGONISTI DEI CANNABINOIDI.

Esistono numerose osservazioni sugli effetti della cannabis nell’alleviare la sintomatologia di alcune manifestazioni patologiche quali il dolore, la spasticità, l’ emesi da chemioterapia, la sindrome di Torrette e la sclerosi multipla.
Le varie scoperte che hanno portato ad una più approfondita conoscenza sul sistema endocannabinoide, hanno permesso lo sviluppo e l’utilizzo a livello di sperimentazione di analoghi sintetici del THC come il nabilone e il dronabinolo, oltre ad uno studio più approfondito sulle possibili proprietà terapeutiche della droga di origine naturale.


Agonisti sintetici.
Negli ultimi anni sono stati prodotti diversi cannabinoidi sintetici. Alcuni di questi sono registrati per uso terapeutico e vengono correntemente commercializzati in diversi paesi; i principali sono:
- Il dronabinol ( Marinol ) è costituito dal THC sintetico sciolto in olio di sesamo e presentato in capsule di gelatina molle da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg di principio attivo. E’ registrato esclusivamente contro nausea e vomito dei pazienti in terapie chemioterapiche refrattari alle terapie antiemetiche tradizionali e nell’anoressia con perdita di peso nei malati di AIDS. E’ distribuito in Farmacia, su prescrizione medica negli USA, ne è concessa l’esportazione su richiesta firmata da un medico, nei Paesi autorizzati.
- Il nabilone (Cesamet) è a base di Nabilone un composto sintetico, di struttura simile al THC, è presentato in Gran Bretagna, Irlanda, Usa, come compresse da 1 mg di principio attivo, in contenitore da 20 compresse. E’ classificato come antiemetico in chemioterapie dei tumori refrattari agli antiemetici tradizionali.
- Il Dronabinol è costituito dall’isomero (-)-trans-D9-THC ed è presentato in capsule e gocce oleose in Germania. Non è un farmaco registrato ma è un galenico preparato in Farmacia, a norma del Nuovo Ricettario Farmaceutico tedesco, su prescrizione medica e viene somministrato per inalazione. Dal 1998, il Dronabinol è menzionato nell’allegato III della Legge sugli Stupefacenti tedesca, nel quale sono riportate anche le indicazioni ammesse, opportunamente tralasciate per permettere un’opportuna sperimentazione a discrezione del medico. Ne consegue che il prodotto viene adottato non solo per gli usi più idonei e conosciuti ma anche come ansiolitico, miorilassante, sedativo, antinfiammatorio, stimolatore dell’appetito, antiglaucoma.



Struttura nabilone



Invece per usi sperimentali è stato sintetizzato: il Levonantradolo , HU 210, HU211, Desacetyl-L-nantradol, WIN 55212-2 (agonisti per recettori dei cannabinoidi).




Agonisti naturali
I cannabinoidi sintetici oggi in commercio hanno rivelato alcuni limiti rispetto ai cannabinoidi naturali. Numerosi pazienti hanno lamentato una minor efficacia e maggiori effetti collaterali rispetto ai cannabinoidi naturali. La maggiore tollerabilità dei prodotti naturali pare correlata all’ associazione tra D-9 THC e CBD, sostanza che modula gli effetti collaterali e ne prolunga l’azione.
La scelta del sistema di somministrazione permane critica per l’efficacia clinica. La fumata non è idonea ad un prodotto farmaceutico e la biodisponibilità per via orale è imprevedibile e lenta, data la trasformazione da parte del fegato in metaboliti meno attivi. Ne deriva una necessità di assumere quantità elevate di D9-THC per avere l’effetto terapeutico desiderato ma con maggiori effetti collaterali (Angelucci L. et al. 2002). L’ inalazione di cannabinoidi comporterebbe vari vantaggi: rapidità d’azione, maggiore biodisponibilità. Utile soprattutto per il trattamento antinausea e antivomito. La vaporizzazione con un apposito strumento permette di ottenere la giusta temperatura perché i principi attivi si trasformino in metaboliti attivi e si volatilizzino, senza arrivare alla combustione, evitando lo sviluppo di sostanze tossiche. Permette quindi di “fumare” la cannabis senza l’uso di tabacco e di sostanze irritanti per le vie respiratorie e potenzialmente cancerogene. Nel caso di persone, debilitate o con problemi respiratori è senz’altro da preferire assumere i principi attivi con altre modalità.
Recentemente negli USA è stato brevettato un cerotto, a rilascio transdermico, con effetto farmacologico rapido che si protrae per 4-6 ore.
Anche l’impiego di spray sublinguale ha un soddisfacente profilo farmacocinetico e mette in grado il paziente stesso di valutare quantitativamente la somministrazione.
Il Sativex è una miscela di 1:1, di THC e di CBD. Il CBD è di particolare interesse per le sue potenziali proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie e per la sua capacità di modulare gli effetti indesiderati del THC, poiché blocca l’enzima che metabolizza il THC ad idrossi-derivato psicoattivo e contemporaneamente ne rafforza gli effetti spasmolitici ed analgesici. Il prodotto è venduto in Gran Bretagna, per il trattamento delle sindromi spastiche della sclerosi multipla e le gravi neuropatie dolorose.
- Il prodotto si trova contemporaneamente in fase III per l’impiego nella terapia cronica analgesica dei pazienti oncologici per cui, superata la fase clinica, potrà essere impiegato anche per quest’ ultima indicazione ( Longo R. 2004).
Il Betrocan è specialità medicinale a base d’ infiorescenze di Cannabis Sativa a contenuto standardizzato di D9-THC e CBD disponibile negli ospedali e farmacie olandesi. Contiene circa il 18% di D9-THC e lo 0,8% di CBD la via di somministrazione è per vaporizzazione.
Il SIMM18 invece è reperibile nelle farmacie olandesi e contiene il 13% circa di D9-THC e 0,7 di CBD.


Effetti collaterali.
Gli effetti collaterali associati alla terapia dei cannabinoidi possono essere acuti o cronici.
Effetti collaterali acuti:
- Euforia, diminuzione dell’ansia, vigilanza, tensione, .
- Sedazione, depressione del sistema nervoso centrale, sonnolenza.
- Alterata percezione del tempo e dello spazio.
- Funzioni motorie alterate, poca coordinazione, ridotti tempi di reazione.
- Alterazioni delle funzioni cognitive, ridotta memoria a breve termine, confusione mentale.
- Aumento psicosi, ansietà, confusione, disorientamento, possibile aggravamento della schizofrenia.
- Tolleranza, (riduce gli effetti collaterali acuti).
- Immunosoppressione, a breve termine.
Gli effetti acuti indesiderati sono considerati dai clinici limitati poiché si ha il miglioramento o la scomparsa riducendo la posologia.
I possibili effetti collaterali cronici sono a carico dell’apparato:
- Respiratorio: bronchiti, enfisema come le normali sigarette (se si fuma con il tabacco).
- Cardiovascolare: tachicardia, ipotensione, diminuzione temperatura corporea, potrebbe aggravare disturbi di cuore già esistenti.
- Sistema riproduttivo: riduzione del numero di spermatozoi.
Gli effetti indesiderati sono gli stessi per tutti i farmaci a base di cannabinoidi, e dipendono dalla dose e dalla condizione psicofisica del paziente.
In ogni caso ricordiamo che non sono noti casi di morte dovuti all’uso di Cannabis sativa. Nei ratti la dose letale media (per via orale) è risultata essere tra 800 e 1900 mg di ∆9-THC per Kg di peso. Nelle scimmie la dose sale addirittura a 9000 mg/kg.
E’ stato inoltre dimostrato come i consumatori di sola Cannabis sativa tendano a guidare con più prudenza e come, anche ad alte dosi, l’impatto sulla guida sia inferiore a quello indotto da dosi minime di alcool. Stesse conclusioni sono dedotte dai rapporti della polizia e medicina legale negli USA negli anni ’80-’90. Per gli scienziati ciò potrebbe dipendere da uno sforzo di compensatorio da parte del consumatore conscio del fatto di essere non proprio in perfetta efficienza. Essi sono di breve durata, generalmente scompaiono dopo alcune ore.
Gli effetti cronici indesiderati sono considerati dai clinici limitati e passibili di miglioramento, o scomparsa, riducendo la posologia. Tutti concordano sul fatto che i trattamenti a base di ∆9-THC a dosi farmacologiche non creino dipendenza (Angelucci L. et al 2002); in particolare secondo alcuni autori è possibile l’instaurarsi di una componente psicologica ma in nessun caso la dipendenza fisica.







POTENZIALI APPLICAZIONI CLINICHE DEI CANNABINOIDI.



Endocannabinoidi e azione antiinfiammatoria.
Il legame con i recettori CB1 del tratto GI, rilassa la muscolatura liscia gastrointestinale, riduce la motilità e la secrezione gastrointestinale. Recentemente, il gruppo del Dr Beat Lutz del Max Planck Institute di Monaco di Baviera, ha scoperto che gli endocannabinoidi sono in grado di proteggere l’organismo regolando la risposta infiammatoria. Tre giorni dopo aver indotto sperimentalmente l’infiammazione, sono stati analizzati diversi parametri per quantificare i livelli di infiammazione raggiunti, sia in topi normali che in topi privi del recettore CB1(CB1 knockout). I topi CB1 knockout , mostravano dei livelli di infiammazione statisticamente più alti dei topi normali, a dimostrazione che la presenza di tali recettori sia necessaria per contrastare gli effetti deleteri dell’infiammazione. Sulla base di questi risultati, i ricercatori, affermano che il sistema degli endocannabinoidi è in grado di regolare i processi infiammatori. Infatti il trattamento dei topi normali durante l’infiammazione con il farmaco HU210, un forte stimolante dei recettori CB1, riduce significativamente i livelli di infiammazione.
Infine, i ricercatori hanno studiato la risposta all’infiammazione in un altro gruppo di topi mutanti, nei quali era stato eliminato selettivamente il gene per l’enzima che degrada gli endocannabinoidi. In questo modo, non potendo essere degradati gli endocannabinoidi rimanevano in circolo più a lungo. Il risultato di questa iper-attivazione del sistema endocannabinoide si traduceva in una significativa riduzione dell’infiammazione.
Negli ultimi anni, numerose evidenze hanno portato a dedurre che gli endocannabinoidi ed i suoi recettori potrebbero avere un ruolo di controllo nei disturbi dello svuotamento gastrico, e nella peristalsi intestinale (Pertwee R.G. et al. 2001).
L’ ananamide ha mostrato un’ azione antidiarroica in topi trattati con la tossina del colera, che induce forte dissenteria (Izzo AA., et al. 2003) e ha attenuato le secrezioni intestinali tramite l’attivazione del recettore CB1 e del sistema colinergico enterico. Si è analizzato l’intestino di topi trattati per via orale con olio di croton ed è stato osservato che oltre aver causato una forte infiammazione intestinale si è avuto un incremento dell’ attività d’espressione del recettore CB1. In altri esperimenti si è esaminato l’ileo di topi, dopo aver indotto infiammazione tramite e si è riscontrata un’ alta concentrazione di anandamide e 2-AG (Steven R.V. et al. 2003).
L’ anandamide viene sintetizzata quando la cellula subisce danni più o meno gravi, derivanti ad esempio da un’eccessiva concentrazione intracellulare di calcio. Anandamide e 2-AG vengono prodotti, la prima dai macrofagi ed il secondo dalle piastrine, in caso di ipotensione conseguente a shock emorragico ed endotossinico. L’attivazione immunologica dei mastociti stimola la produzione di anandamide.
Ciò suggerisce che la sintesi degli endocannabinoidi sia volta alla protezione dell’organismo da danni causati da varie patologie, attraverso la loro azione antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria e, soprattutto, antidolorifica (Di Marzo et al. 1994).
EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULLE DIFESE IMMUNITARIE E SULL’ INFIAMMAZIONE.
I primi studi sulla marijuana ed sul principale costituente psicoattivo, delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), come immunomodulatore , risalgono al 1970. Su degli animali trattati con THC è stata osservata un’abnorme risposta delle cellule T (Nahas G.G. et al. 1973). Questi risultati sono stati confermati anche in studi in vitro dove è stato osservato che i cannabinoidi riducono la produzione di citochine (Klein T. et al. 1998). Uno studio, su topi infettati con iniezione di LPS a cui sono stati somministrati gli agonisti per i recettori CB1 (sia HU-210 o WIN55,121-2), si ha rilevato una riduzione dei livelli, nel siero, di TNF e IL-12 (Smith S.R et al. 2000). I cannabinoidi hanno protetto il topo dall’effetto letale che poteva indurre LPS, probabilmente a causa dell’ incremento dei livelli di IL-10 che ha un’ azione inibitoria del sistema immunitario innato. Anche altri studi condotti da Lyman (Lyman W.D. et al. 1989) supportano l’ipotesi che la Cannabis sativa possa influire sul sistema immunitario. Diversi studi hanno esaminato cambiamenti nella predisposizione o resistenza di animali a malattie infettive; altri studi hanno valutato gli effetti della Cannabis sativa e del D9-THC sulla funzione dei linfociti in vitro; altri ancora hanno dimostrano come il D9-THC possa influire su molte funzioni cellulari quali l’inibizione della sintesi della proteine ed acidi nucleici in colture di linfociti e la soppressione delle risposte anticorpali primarie e secondarie delle cellule della milza nel topo, la soppressione della citotossicità delle cellule NK e le funzioni dei macrofagi. Nel sangue, di fumatori cronici di marijuana, sono state ritrovate un maggior numero di cellule mononucleate ( Nahas et al. 1974). L’uso di specifici ligandi e di antagonisti selettivi per i recettori dei cannabinoidi ha fornito dei dettagli sul ruolo dei cannabinoidi come immunoregolatori. L’identificazione del N-arachidonilglicerolo (anandamide) e del 2-arachidonilglicerolo (2-AG), e la scoperta della loro capacità di alterare la funzione immunitaria è un’ ulteriore prova a favore dell’ipotesi che THC (Lee M. et al. 1995) interferisca sul sistema immunitario. Esistono, oggi, diversi lavori che mostrano un’ interazione tra cannabinoidi e immunità mettendo in evidenza il ruolo dei recettori CB ( Klein T.W. et al. 1998), (Salzet M. et al. 2000). Queste pubblicazioni dimostrano che:
- nelle cellule T e B di fumatori cronici di marijuana sono state trovate delle alterazioni nell’espressione recettoriale dei cannabinoidi.( Nong L. et al. 2002)
- in vitro, cellule umane esposte a THC presentano uno spostamento della risposta immune da un profilo Th1 ad un profilo Th2 (Gadner B. et al. 2002).
- in abituali consumatori di marijuana sono stati analizzati i macrofagi alveolari e si è trovata una riduzione della produzione di citochine, una inabilità a produrre ossido nitrico, una diminuita attività battericida dovuta a immunosoppressione (Baldwing C.G. et al. 2000).
Diversi studi hanno riportato il collegamento tra la produzione delle citochine e gli effetti della marijuana fumata. Sono state studiate colture di tessuti di macrofagi alveolari, di fumatori di marijuana abituali e non (Baldwing G.C. 2000) l’esposizione delle cellule immunitarie al THC sopprime la loro proliferazione, inibendo la produzione di interferone gamma e spostando il profilo verso cellule helper di tipo 2 ( Roth MD. et al. 2002) con la formazione di TNF-alfa, IL6, GM-CSF. Questi effetti sono modulati dall’ interazione del THC con il recettore CB2.
In topi ai quali sono stati somministrati 50 ng/ml di THC, si è osservato un incremento della produzione TGF-b , 2-3 volte superiore alla normalità, mentre la somministrazione di 5ug/ml di THC ha indotto un incrementato di secrezione di TGF-b ,di 5 volte la normalità (Zhu et al. 2000). Il TFG-b inibisce la proliferazione delle cellule T, sopprime la produzione dell’IL-2 e di IFN-gamma, e antagonizza l’ attivazione di entrambi i linfociti e dei monociti. Diversi studi sia in vitro che in vivo hanno mostrato che l’attività cannabinoide sopprime la produzione di citochine sia nell’ immunità innata che in quella umorale. Le prime indicazioni di quest’ effetto sono state tratte da osservazioni fatte su topi infettati dalla Legionella pneumophila (Newton C.A. et al. 1994). In questo modello sperimentale il trattamento con THC ha indotto la soppressione dell’ immunità cellulo-mediata ed un incremento dell’ attività linfocitaria T2 spostando il profilo da Th1a Th2. Infatti si è avuto una riduzione dei livelli di IFN-gamma e di IL-12, una riduzione di recettori per IL-12, (Klein T.W. et al. 1995) un incremento invece di livelli di IL-4 , di IL-10 e di TGF (Zhu L.X. et al. 2000).
Il risultato opposto lo si è avuto usando antagonisti selettivi per il recettore CB1 (SR-141617) e (SR-144528) per il recettore CB2 (Howlett et al. 2002) , chiarendo sempre di più l’ influenza del THC sulla secrezione di citochine. E’ stato riportato che iniezioni di THC in topi hanno indotto la soppressione di citochine Th1, IFN-gamma, abbassando la resistenza alle infezioni (Newton C.A. et al. 1994). Infatti anche in uno studio condotto su 386 individui HIV-positivi, fumatori di marijuana, si è vista una più rapida progressione da HIV ad AIDS (Tindall et al. 1988). Pare che i cannabinoidi possano influenzare la sintesi delle prostaglandine, poiché modificano la produzione di acido arachidonico, stimolano la formazione di acido nitrico, ed attivano le MAP chinasi (Di Marzo et al. 1998).
Non è ancora chiaro il collegamento tra i recettori per i cannabinoidi e le difese immunitarie. E’ possibile che l’interazione con il recettore CB1 influenza l’attività del SNC attraverso asse l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, influenzando l’attività delle cellule T (Visser J. et al. 1998), mentre il recettore CB2 potrebbe modulare la secrezione di citochine, controllandone la maturazione e la differenziazione (Tomas W. K. et al. 2000).
Altri studi sono necessari per esaminare più in dettaglio il collegamento tra l’ espressione dei recettori CB e la produzione di citochine.

CANNABINOIDI E INFIAMMAZIONE INTESTINALE

La presenza dei recettori CB nell’ ileo e nel colon umano portano ad un collegamento fra il sistema endocannabinoide e la riduzione della motilità (Manara L. et al. 2002).
Anche l’attivazione del recettore da parte di un agonista attenua l’ incremento del transito indotto da LPS del tratto gastrointestinale, con una riduzione dell’ infiammazione, sopprimendo i livelli delle ciclossigenasi e dell’ ossido nitrico sintasi (Mathison R. et al. 2004).
L’effetto antinfiammatorio dei cannabinoidi è stato osservato anche in topi a cui si è indotta colite e somministrato THC, l’ infiammazione e le ulcerazioni si sono notevolmente attenuate (Massa F. et al. 2004). Al contrario in topi


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romeo


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Inviato: 2006-01-05 02:17   
Veramente un bel lavoro,ad una lettura sommaria il THC potrebbe essere il farmaco per la colite ulcerosa,per tutte le patologie infiammatorie,per i dolori e tantissime altre,non per la stipsi.Penso che se all'estero si usano farmaci del genere sicuramente ci deve essere la convenienza e l'utilità di farlo,staremo a vedere con la nostra Italia in futuro.Ad un esame superficiale,il THC mi sembra un farmaco,i cui effetti collaterali eventuali non risultano superiori a tanti altri che già circolano liberamente,tenendo in considerazione tutti i pro.Romeo
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stregatta


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Inviato: 2006-01-06 00:54   
Esatto!

di certo fa molto meno male di tanti altri farmaci molto più tossici..........

ma.......la spunteranno i ricercatori sulla cannabis contro le grandi lobbies farmaceutiche??



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